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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“人才引领驱动”高质量发展的湖北实践******

　　习近平总书记在党的二十大报告中提出，必须坚持“人才是第一资源”，深入实施“人才强国战略”，坚持“人才引领驱动”。

　　高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务。开辟发展新领域新赛道，不断塑造发展新动能新优势，核心支撑在人才，关键是要坚持人才引领驱动，走出一条从人才强、科技强，到产业强、经济强的发展道路。

　　近年来，从出台人才发展激励“十六条”，到支持湖北实验室开展人才管理体制改革，再到首次在全省范围开展“人才服务月”活动……一项项有力举措，正将“惟楚有才”的美誉转化为“人才兴鄂”的现实生产力，“湖北造就人才、人才成就事业”的发展生态已然形成。

　　踏上新征程，沿着总书记指引的方向，湖北坚持人才引领驱动，以人才“智高点”抢占发展“制高点”，拉开了以人才之能助力先行区建设的行动大幕。

　　坚持以用为本，建立以人才核心支撑的科技创新和产业竞争优势

　　创新驱动，实质上是人才驱动。

　　积极创建武汉国家级吸引和集聚人才的平台，依托在鄂全国重点实验室、湖北实验室、重大科技基础设施等高能级创新载体，组织广大科技人才开展“尖刀”技术攻关，涌现出一批重大科技成果，有力提升产业链供应链韧性和安全水平。

　　人才引领产业，产业集聚人才，产才融合发展，是打造现代化产业体系的必由之路。

　　荆门高新区通过引进锂电行业巨头湖北亿纬动力有限公司董事长刘金成博士、循环经济龙头企业格林美公司董事长许开华教授投资兴业，带动新宙邦、恩捷股份、科达利等产业链细分领域项目集群落户，形成化工循环、装备制造、新能源新材料等3条千亿级产业链。目前，荆门高新区人才总量已近7万人，柔性引进两院“院士”2人，入选国家级和省级重点人才计划专家10人。

　　推进人才发展一体化，赋能区域协调发展

　　去年12月底，“武汉都市圈”“襄阳都市圈”“宜荆荆都市圈”人才发展联盟相继揭牌运行，以人才一体化示范引领区域协调发展一体化，增强城市群整体竞争力，加快构建新发展格局。

　　鄂州与武汉50多家高校、科研院所建立战略合作关系，组建产业技术研究院3家，创建省级科技创新平台28家，引进专家教授612名。黄石联合武汉高校组建12家主导产业技术研究院，集聚科技领军人才和核心专家78名。黄冈与武汉60余所高校院所开展产学研合作，转化科技成果194项……

　　湖北隆中实验室与湖北应急产业技术研究院（随州）、湖北华阳汽车变速系统股份有限公司（十堰）签订人才发展合作协议，致力促进人才资源共建共享、优势互补、互利共赢。

　　宜昌、荆州、荆门、恩施积极谋划绘制《宜荆荆恩千亿产业人才地图》，引导人才向区域内绿色化工、新能源新材料、生物医药、装备制造等重点产业集聚。

　　完善人才战略布局，把建设战略人才力量作为重中之重来抓

　　战略人才力量是支撑高水平科技自立自强的重要力量。

　　近年来，我省制定《关于支持战略科技人才后备力量的若干措施》，从量身定制搭建科研和学术交流平台、周期内给予每人500万元经费支持、提供礼遇和绿色通道服务等10个方面，给予战略科技后备人才“见苗浇水、精准滴灌”式支持。

　　优化实施省科技创新战略团队项目，将解决“卡脖子”关键核心技术问题作为项目遴选重要条件，重点面向光电子信息、智能制造、新材料、生物健康等领域，遴选79个科技创新团队，其中35个涉及技术攻关，474名科技人才参与其中。

　　持续实施省青年拔尖人才培养项目，在首批遴选135人的基础上，首次采取“评审制+举荐制”方式，择优选拔第二批110名青年人才，两批次全周期支持资金达1.3亿元。加强青年科技人才支持力度，我省获批12个国家重点研发计划青年科学家项目，立项数居全国第4。

　　制定出台《关于加强卓越工程师队伍建设的若干意见（试行）》，成为该领域全国第一份省级层面出台的综合性文件。对标全省重大产业布局，推动建设卓越工程师校企“1+1”实践实训基地。组建省制造业工程师协会，开展全球光电子信息卓越工程师大赛，吸引海内外优秀工程技术人才来鄂创新创业。

　　坚持各方面人才一起抓，技工院校在校生突破10万人，社会事业人才总量突破6.5万人，全省人才队伍规模、结构、层次进一步优化。

　　放权松绑减负，让人才各尽其用、各展其才

　　近年来，我省聚焦人才培养、使用、评价、服务、支持、激励等重点领域关键环节，纵深推进人才发展体制机制改革，实施更加积极、更加开放、更加有效的人才政策，人才创新创造活力进一步迸发。

　　——加快放权，向用人主体真授权、授到位。去年，长飞光纤、华工科技、高德红外、人福医药、华中数控、盛隆电气、国创高科等7家高新技术企业获授高级职称评审权。

　　——减少“繁文缛节”，让人才有更多自主支配权。出台“松绑财政科研经费20条”，试行科研经费“包干制”、行政助理、经费审计师等制度，赋予重点用人单位和战略科技人才更大技术路线决定权、更大经费支配权、更大资源调度权。

　　——强化激励，让人才有更多获得感。在湖北自贸区试行高端人才和紧缺人才个税奖补政策；对战略科学家、科技领军人才等高层次人才实行年薪制、协议工资制、项目工资等灵活多样的收入分配形式；武汉市经开区发布 “人才政策黄金十条”：对战略科技人才，给予最高1亿元资金资助……

　　——合理评价，催发人才创新激情。深入推进国家科技成果评价改革试点，承接开展国家科技人才评价改革试点，着力破解科技成果评价、科技人才评价难题；制定特殊人才举荐认定办法，展示湖北“不拘一格选人才”的开放姿态；在全国率先推行人才动态评价“注册制”“积分制”，构建多元化人才评价制度。

　　办好人才“关键小事”，塑造以诚待才的人才发展生态

　　我省从优化人才环境、提供便利化服务等方面着手，涵养“近悦远来”的人才发展生态——

　　去年，首次在全省范围内集中组织“人才服务月”活动，开展政策宣讲活动1368场次，直接受益97万余人次，推出金融支持人才产品200余款，组织7000余名专家人才参加健康体检，协调解决3000余名高层次人才子女入学问题，筹集人才房源7.5万余套，发放人才房补超过2400万元，人才获得感、归属感进一步增强。

　　宜昌市健全以“实习求职免费住、就业3年免房租、购房帮忙付首付、购房贷款提额度、公积金还款无压力”为核心的人才低成本易居政策体系，并在全国首创推出在校大中专学生预缴住房储备金制度，受到广大人才热烈欢迎。

　　眼下，荆楚大地正在成为各方英才心生向往之地、价值实现之地。奋进建设先行区新征程，各类人才奋楫争先正当时。（李婷）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）